凍干機冷凍干燥技術在藥物處理中的應用

來源: 凍干機  作者: 凍干機  Time: 2021-06-26

凍干機凍干過程是利用升華的原理進行干燥的一種技術，是將被干燥物質在低溫下快速凍結，然后在適當的真空環境，使凍結的水分子直接升華成水蒸汽逸出的過程，真空干燥的產物稱為凍干物（Lyophilizer）。

哪些藥物要考慮使用凍干機冷凍干燥技術呢？
對于一些在水溶液狀態下不穩定、水分影響藥物的稱穩定性且不耐受高溫無法用其他方法干燥的藥物，例如青霉素、鏈霉素、激素類等。這些藥品在干燥工藝開發時，應考慮采用凍干機冷凍干燥工藝。凍干藥物劑型可以解決在其它劑型不穩定的問題，可以解決乳劑和混懸劑中出現的油滴、粒子發生沉降絮凝等現象，保持良好的分散狀態。
水分在物料中存在有兩種方式，一種是游離水（自由水），冷凍干燥中的主要對象，自由水與物料主要以吸附和滲透的形式結合，大量存在與物料的表面、毛細管、孔隙中，凍干時稍低于0℃就結冰，以升華的方式被除去。另一種是結合水，以化學結合水形式存在于物料的組織中，結合力強，在-50℃到-60℃條件下才能凍結，一半在凍干后期，隨溫度的增加以蒸發的形式被除去。
按照相關凍干生產工藝規程配置成無菌溶液，并按劑量要求分裝，將產品轉運到相應設備進行冷凍干燥，真空冷凍干燥機簡稱凍干機。產品裝入凍干機以后，需要經過預凍、第一階階段干燥、第二階段干燥和后處理等階段。
產品預凍是為了使產品能夠定型，方便隨后期真空升華。如果預凍效果不好，凍干機抽真空時藥品會冒出瓶外，產品質量會受影響；如果冷凍溫度控制過低，會延長生產時間并且浪費能源，有時也會影響到某些產品存活率。
需要凍干的產品，首先要按凍干機工藝要求配制成液體，為保證凍型，要控制物質含量，實驗數據表明物質含量理想是在10～15% 之間，產品溶液表面積越大、產品溶液厚度越小有利于升華，為保證升華效果實際生產藥品分裝厚度一般不大于10mm。
產品的預凍方法一般情況采用凍干機箱內預凍法，也就是直接把生產的產品放置在凍干機箱里，由凍干機的冷凍機來進行制冷。在實際大生產過程中，一般為了方便進出箱，會把西林瓶或安瓿用金屬盤分裝，再將若干金屬盤裝進凍干機。預凍應快速冷凍， 降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細晶。
因而冰晶升華后，物料內形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復水性好；相反，慢速凍結容易形成大顆粒的冰晶,冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復水性差。
這樣說當然沒有錯，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來的，板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則凍干機制品底部先凍結產生結晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結晶，結晶會緩慢生長，就得到了慢凍的效果。
板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當能量積累足夠時，瞬間全部結晶，得到了快凍的效果。板溫降得很慢，并在低于共熔點的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度，液體中先出現少量結晶，繼續降溫結晶生長，得到大結晶，這即是真正的慢凍。制品浸入超低溫環境（如液氮-196℃），整體瞬間結晶，形成極細小的晶體（或處于無定形態），這即是真正的快凍。
冷凍過程中形成的晶體大小一定程度上會影響著產品干燥的速率以及干燥后產品的溶解速度。生產過程冰晶控制越小，干燥后越能反映出產品的原本結構。
產品凍結冰消失之前的過程稱為升華干燥階段，也叫第一階段干燥。此階段采用的升華溫度應接近產品共熔點。如果溫度低于共熔點太多，會明顯降低升華的速度，導致時間過長。
冷凍干燥還應著重控制凍干機箱內的壓強，并不是壓強越低越好，而是要控制在合理的范圍內。凍干機箱內壓強越低越利于升華，但越不利于傳熱，傳熱慢使產品獲能量較慢，會降低升華速率。諸多試驗數據得出：當凍干機箱內壓強＜ 0.1 mbar時，箱內氣體的對流傳熱可以小到忽略不計；而＞ 0.1 mbar時，對流傳熱會明顯增加。
產品升華干燥階段的熱量全部來源于凍干箱的板層，因此生產過程中要嚴格控制板層溫度，保證產品干燥溫度堅決不能超過產品崩解溫度，保證凍結產品的溫度不在共熔點以外。
產品內冰晶升華完畢后即進入產品干燥的第二階段。從理論上講，一旦產品內凍結冰升華完畢，產品的干燥便進入了解吸階段，而在實際操作中，如何界定產品的兩個干燥過程, 則很難把握。另外，在什么時候迅速提高產品溫度, 對玻瓶的影響小，也應加以考慮。
正常情況下，凍干機產品在到達0℃時已進入了解吸干燥階段；而在0℃以上時即使溫度迅速上升，對玻瓶的影響也相對較小。該階段產品內還存在著一定量的水分，因此可以迅速加溫到產品的最高允許溫度，并直至凍干結束。這一過程中應該采用迅速的升溫，這有利于降低殘余水份含量并一定程度上縮短解吸干燥時間。
為了縮短解吸干燥階段時間以快速升溫，要對板層傳熱進行改動，經常采用的方法是控制凍干機箱內壓強，而當產品達到了許可溫度后，需恢復高真空，目的是更大程度的降低產品內殘留的水分。
通常情況，凍干機產品生產過程溫度已達到上限要求，并已持續2小時以上，可以結束此次凍干過程，在預計干燥時間臨近時，應進行壓力升高試驗，就是關閉凍干機箱和冷凝器之間的閥門，觀察凍干機箱內壓力是否有升高現象，如果出現凍干機箱內的壓強明無顯升高現象，說明干燥已基本完成。如還有上升，說明還有水分逸出，還需繼續干燥，直到壓力無明顯升高。
藥品的凍干過程結束以后，充入無菌干燥空氣入，在相應的潔凈級別下取出，進行密封保存。有些容易于空氣中物質發生反應的藥品需要充氮保存。凍干機箱內加塞的機械裝置經過特殊設計，箱內加塞對所使用的瓶、塞質量要求都比較高，瓶子的高度、瓶口內徑、塞子外徑誤差要小，一般情況下塞子采用丁基膠塞。產品加塞完畢，放氣出箱，壓上鋁帽后轉入下一程序，按照相關工藝要求進行目檢、貼標、包裝后入庫，待檢驗合格后便成為合格藥品。
冷凍干燥是一門綜合性專業技術，它涉及到物理、化學、生物學知識，包括制冷、真空、電工、電子、儀表等技術。在研究生物凍干制劑的凍干工藝過程中, 要考慮到產品的理化特性、藥液的分裝厚度、瓶頸的大小、凍干機組的控溫和抽真空能力等一系列參數，并對溶液中溶質中濃度、選擇的保護劑加以優化，以及預凍、抽空、升華干燥、解吸干燥、壓塞、貯存等步驟中對溫度、壓力、時間等參數的控制，做出合適的凍干曲線，制訂出更為合理的凍干工藝，對凍干機凍干產品質量、縮短生產周期和降低成本都起著不可忽視的重要作用。

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