凍干機凍干過程的幾個關鍵概念

 

一、共晶溫度

幾種物質組成的混合溶液，在凍結過程中，開始時某些組分結晶析出， 使剩下的溶液濃度發生變化。當達到某一溫度或溫度區域時，其液態和所形成的固態中的組分完全相同，這時的溶液稱為共晶溶液，這時的溫度或溫度區間稱為該溶液的共晶點或共晶區，也稱為完全固化溫度，它是產品在冷卻過程中從液態結束轉向固態的最高溫度。共晶溫度為凍干過程中預凍應達到的最高溫度，一般預凍過程應低于其共晶溫度10-20℃。

二、共溶溫度

固態混合溶液在升溫融化過程中，當達到某一溫度時，固體中開始出現液態此溫度稱為溶液的共溶點，或稱開始溶化溫度。它是產品升溫過程中從固態開始出現液態的最低溫度。在一次干燥中物料凍結層溫度一定要低于共溶點。

共晶點的測定有電阻測定法、熱差分析測定、低溫顯微鏡直接觀察、數字公式計算測定。 溶液凍結過程中，由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流動，一旦全部凍結，帶電離子不能移動，電阻會忽然增大，根據這個原理，測出溶液的共晶點。

三、塌陷溫度

凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。此結構與溫度有關。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁將發生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

四、玻璃化轉變溫度

當溫度降低時，液態轉變為固態，有兩種不同狀態-晶態和非晶態。在非晶態固體材料中，原子、離子或分子的排列是無規則的。因為人們已習慣將融化物質在冷卻過程中不發生結晶的無機物質稱為玻璃，所以后來逐見地將其他非晶態均稱為玻璃態。由于在藥品凍干中要求更加嚴格，希望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度以下。但這里玻璃化轉變溫度不是指完全的玻璃化，因為完全的玻璃化是指整個樣品都形成了玻璃態，實現完全玻璃化要求極高的降溫速率，幾乎是不可能的。凍干過程的玻璃化溫度指最大凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度。因為在凍結過程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當達到一定濃度時，剩余的水分不再結晶，此時的溶液達到最大凍結濃縮狀態，對應的溫度稱為最大凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度

五、凍干的三個關鍵要素

1、處方

確定處方是最關鍵的步驟。

溶液的組成關系到冷凍、升華等步驟的實施。

處方包括：

活性成分；賦形劑；工藝用水。

2、重要的熱力學性能:(凍干工藝曲線)

過冷的程度；結晶的程度；崩解溫度或共晶溫度；亞穩狀態間隙物

質的相變化；溶液的結晶熱；間隙物質的熔化溫度。

3、好的凍干機

滿足GMP要求；性能卓越；能量隨意調節；重演性強。

六、凍干曲線的制定 

凍干曲線是表示凍干過程中產品的溫度、壓力隨時間而變化的曲線。凍干曲線的形狀與產品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設備條件等許多因素有關。制定凍干曲線，主要確定以下參數：

1、預凍速率

預凍速率的快慢，對產品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產品外觀粗糙，不易損傷活菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產品外觀細膩，升華速率慢。

2、預凍溫度

制品溫度應低于其共溶點5-10℃。

3、預凍時間

預凍所需時間要根據不同的具體條件而定，總的原則是應使產品各部分完全凍牢。在制品溫度降到預定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進行升華。

4、冷凝器降溫時間和溫度

冷凝器溫度的高低，應根據制品升華的溫度而定。升華溫度低，相應要求冷凝器的溫度也低。升華的最佳速率是在產品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過低的壓力不僅不能加快升華，相反還會向產品的供熱性能差，降低升華速率。

5、升華速率和干燥時間

升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱內的壓力維持在允許的最高壓力下，升溫速率就可提高。一次干燥時，可粗略的以每小時干燥制品厚度1mm計。

可以根據下列現象來判斷：

1)干燥層和凍結層的交界面達到瓶底并消失。 

2)產品溫度上升到接近導熱油的溫度。

3）干燥箱內壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。

4）關閉中隔閥，箱內壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。

上述現象發生后，再延長0.5-1h，一次干燥結束。二次干燥時，產品的溫度可提高到允許的最高溫度以下，使結合水和吸附于干燥層中的水獲得足夠的能量，從分子吸附中解析出來。二次干燥的時間為一 次干燥時間的0.35-0.5倍。

要不斷去優化凍干工藝曲線：一個好的凍干工藝應是個性化的，具有產品質量穩定、時間短、能耗低的特征。在凍干工藝研究中，應用化學、分子學的觀點去觀察問題，用機械、電子、計算機的方法去控制問題。 

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