凍干機制劑過程各關鍵環節控制要點

來源: 新芝凍干機  作者: 新芝凍干機  Time: 2021-01-05

【凍干機制劑過程各關鍵環節控制要點】
真空冷凍干燥技術是一種將真空 、冷凍和干燥相結合的綜合性技術，現已被廣泛地應用于食品、藥品、生物制品等多個領域的生產中。將需干燥含水藥物冷凍成固態，凍干機在低溫真空條件下使溶媒升華而達到干燥目的。與其他干燥方法相比具有熱穩定性好的優點，特別適用于熱敏藥物?？杀苊馑幤肥軣岱纸庾冑|，外觀形象好，復溶性好，污染機會少 。
好的凍干工藝應是為產品量身定做的，具有凍干時間短、能耗低的特征，保證產品質量穩定。凍干機凍干過程可分為：樣品準備、預凍、一次干燥(升華干燥)和二次干燥(解析干燥 )、密封保存等五個步驟 ，每個階段都要嚴格控制溫度 、冷凍速度和真空度 。在凍干機實際生產過程中，常常由于處方或凍干工藝設計不合理而出現各種各樣的問題，本文簡單介紹了凍干機藥品凍干過程各關鍵環節的控制方 法 ，并對常見的一些 題進行初步的探討分析 。
凍干過程各環節的控制要得到一個良好的凍干產品，除了要選擇性能優良的凍干機，還需要從處方設計、產品預凍、升華干燥及解析干燥等環節進行考慮 。
1、處方設計
要保證凍干效果，處方是首先需要解決的問題，處方是進行凍干工藝研究的基礎。在研究凍干工藝之 前，必須對原料 、輔料等做充分的研究，如盡量選擇共熔 點較高的凍干保護劑 以利于升華階段的順利進行、縮短凍干時問，選擇合適 的抗氧化劑、酸堿調節劑以保證制 品的穩定性等。
另外 ，處方中的固體物質總量通常為 2% 一30% (質量百分比)。當處方中固體物質少于2%時，凍干機在凍干產品干燥過程中可能破裂 ，甚至可能脫離容器。當處方中的 固態物質含量超過30%時，凍干產品的濃度較高，可能會阻礙干燥過程 中水蒸氣的流動 ，從而導致凍干時間的延長或最終產品水分偏高 。
2、產品預凍
產品在凍干機進行冷凍干燥時，需要裝入適宜的容器，然后進行預先凍結，才能進行升華干燥，預凍過程不僅是為了保護物質的主要性能不變；而且要獲得凍干后產品有合理的結構以利于水分的升華。預凍是凍干過程 中非常重 要的一個環節，因此在預凍之前應該確定三個因素 :預凍的最低溫度 、預凍的速度和預凍的時 間。
1）預凍的最低溫度
在預凍之前，制品的共晶點或最 低共熔點是首先必須要知道的一個重要的溫度 參數 。制品在降溫過程中，溶液開始析出晶體的溫度為冰點；繼續降溫，當降到一定溫度時 ，溶質 和溶媒共同全部結晶，這個溫度為共晶點(凝固點 )；溶液在冰點和共晶點這段溫度范圍內凝 固。因為凝固點就是融化的開始點，所以共晶點又叫做最低共熔點。而實際上，最低共熔點通常要比共晶點稍高，這是因為共晶點是在預凍階段測定的 ，預凍通常在常壓狀態下 ; 而最低共熔點是針對一次干燥階段而言的，這個階段處于壓力較小的真空狀態 ，對于水來說 ，壓力 降低熔點是上升的 ，所 以說最低共熔點通常要比共晶點高。因此，升華階段制品溫度可以接近甚至超過共晶點溫度，不高于最低共熔點即可，這在一定程度上可以適當縮短一次干燥的時間。
共晶點的測定有電阻測定法、熱差分析測定法、凍干顯微鏡直接觀察、數字公式計算測定。標準的共熔點測量法是將一對白金電極浸入液體產品之中，并在產 品中插一溫度計，把它們冷卻到-40°C以下的低溫，然后將凍結產品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測量其電阻，當發生電阻突然降低時 ，這時的溫度即為產品的共晶點。電橋要用交流電供電， 因為直流電會發生電解作用，整個過程由儀表記錄。此外， 還可以在預凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得共晶點 。當制品開始結冰的時候 ，浸入制品中的電熱偶所探測到的溫度會 突然 回升 ，這是因為結冰過程的放熱現象所造成的 。這時候所記錄的溫度就大致接 近于共晶點溫度。
2）預凍的速度
凍干機預凍速度的快慢可直接影響隨后的升華干燥過程。溶液速凍時(約每分鐘降溫10-15°C)，溶液的過冷度和過飽和度大，臨界結晶的粒度小，成核速度快，易 形成數量多而體積小的細晶，細晶在升華后留下的間隙較 小，使下層升華受阻，干燥速度慢 ，但成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，成品復溶性好，引濕性相對較強；相反慢凍時(約1°C •min-1)，容易形成體積較大的冰晶 ，冰晶升華后形成的孔隙較大 ，有利于提高干燥速 度 ，但成品的復溶 性較差 。
慢凍有兩種方式，一種是較長時間達到凍結溫度，另一種是在共晶點附近(粥狀冰)維持一段時間，再下降溫度 。
速凍有三種方式，一種是產品進凍干機后，機器全速制冷。第二種是產品進凍干機后，維持板溫 0°C左右(以制品不結冰為準)，使制品處于液態較低的溫度，然后機器全速制冷。 第三種是先制冷板層至 - 30 ~ - 35 °C ，再放入制品，機器全速制冷。目前多數產品采用第一種方式。
3）傳統預凍方式
速凍與慢凍的理論是在制品受熱均勻的前 提下得出來的，而一般的醫藥凍干機所提供的凍干條件卻沒有這么理想 ，一般只能控制導熱油降溫速度的快慢，而制品是否快凍或慢凍還要取決于擱板至制品問傳熱性能及均勻性。 因此，可以把預凍方式大致分為以下幾種 :
（1）擱板溫度快速下降，且大大低于制品溫度，制品底部先凍 結產生結晶，而上部分液體溫度仍然較高，所以不會瞬間全部結 晶 ，結晶會緩慢生長 ，這樣就得到了慢凍的效果；
（2 ）擱板溫度降得較慢，與制 品溫度相差不大 ，則制品整體均勻降溫， 并形成過冷，當達到一定過冷度時，瞬間全部結晶，得到了快凍的效果；
（3）擱板溫度降得很慢 ，并在低于制品共熔點的適宜溫度保持(或緩慢降溫 ) ，則制品形成較小的過冷度 ，液體中先出現少量結晶，繼續降溫結晶生長，得到大結晶，這即是 真正的慢凍；
（4）制品浸入超低溫環境(如液氮)，整體瞬間結晶，形成極細小的晶體(或處于無定形態)，這即是真正的快凍。
目前，絕大多數企業還是采用瓶凍的凍干方法的，瓶凍 的受熱不均勻現象非 常 明顯 。根據對瓶 裝制 品擱板 預凍 過 程的研究，樣品初始溫度越高，制品上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較 粗大，冰界面由下向上推進的速度慢，溶液中溶質遷移時間充足 ，溶液表面凍結層溶質積聚也就多 。因而導致上表層的溶質往往較多 ，密度較高 ，而下底層 密度較小，結構疏松 。同時，在不同的預凍溫度 下凍結 的樣 品，干燥 后支 架孔徑有明顯差異 。 預凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小 。 這 種分層現象，在骨架差的制品上體現得最為明顯，或者底部萎縮 ，或者中間斷層 ，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼 。
為了解決瓶凍分層的現象 ，可以將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結溫度附近，停止降溫過程，使樣品內部溫度 達到平衡，消除其內的溫度梯度;然后再迅速降溫 ，由于此時樣品整體溫度離結晶溫度較近，且樣品在凍結過程中，樣品 溫度下降較慢，故樣品在凍結過程中溫度梯度相對較小，冰 晶生長速度必然相對較快。這樣便提高了預凍速率，解決了溶質聚集在上層的問題。
4）其他預凍方式
除了慢凍和速凍 ，還有一種預凍方式叫反復凍結法。反復凍結法是指以一定的升溫速率把已凍結的制品從冷卻終溫加熱到低于其共熔點的某一特定溫度，并保持一段時間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過程。反復凍結能夠改變冰晶形態和大小分布、強化結晶、提高非晶相凍結濃縮液的玻璃化轉變溫度， 這些改變對后繼的干燥過程和凍干藥品品質有著重大的影響 。能夠改善制品質量，而且它能夠縮短凍干時間。適合反復凍結的產品的特點：
（1）共晶點很低(-20~-30°C)；
（2）粘度很大 ，濃度又高；
（3）有時即使在-30 °C 以下也不能達到完全凍干或者從外觀看像是凍實了，但在升華過程中往往軟化，產生氣泡，在制品表面形成粘稠網狀結構，影像制品正常升華干燥的進行。
5）預凍的時間
預凍的時間需根據凍干機機器的情況來決定 ，要保證抽真空之前所有產品均已凍實 。 不致因抽真空而冒出瓶外，凍干腔體的每一擱板之間，每一擱板的各部分之間溫差越小 ，則預凍的時間可以相應縮短 ，一般產品的溫度達到預凍最低溫度之后1~2h即可開始抽真空升華 。
3、升華干燥
將凍結后 的產品置于凍干機密閉的真空容器 中加熱，其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產品脫水干燥。干燥是從外表面起頭逐步向內推移 的 ，冰晶升華后殘留的空隙變成升華水蒸氣的逸出通道。已干燥層和凍結部分的分界面 (實際上是一薄層)稱為升華界面。一般制品干燥過程中， 升華界面約以1mm•h-1的速度向內推進。當全部冰晶去除時，升華干燥就完成 了，此時 可除去90%左右的水分 。制 品中冰的升華是在升華界面進行的。升華時所需要的熱量 是由加熱裝備(通過擱板)提供 ，從擱板傳來的熱量由以下幾種途徑傳至產品的升華界面：固體的傳導、輻射、氣體的對流。
1）升華過程中兩個關鍵的溫度參數
制品在升華過程 中有兩個關鍵的溫度參數 :最低共熔點和崩解溫度 。最 低共 熔 點是凍結 的制 品開始熔化 的溫度 ，也是溶質和溶媒共同全部結晶的溫度。崩解溫度是指已干燥的產品當溫度達到某一數值時會失去剛性 ，發生類似崩潰 的現象，失去了疏松多亂的性質，使干燥產品有些發粘，比重增加，顏色加深。干燥產品發生崩解之后 ，阻礙或影響下層凍結產品升華的水蒸氣的通過，于是升華速度減慢，凍結產品吸收熱量減少，由板層 繼續供給的熱量就有多余。將 會造成凍結產品溫度上升 ，產品發生熔化發泡現象 。
崩解溫度與產品的種類和性質有關 ，因此應該合理地選擇產品的保護劑 ，使崩解溫度盡可能高一些 ，當產品的崩解溫度高于共 熔點溫度時，那 么升華時僅需 控制產品溫度低于共熔點溫度就行了；當產品的崩解溫度低于共熔點溫度 ，那么按照一般的方法控制升華時就可能發 生崩 解現象 ，這樣的產品只有在較低的溫度下進行升華，因此必須延長凍干時間。崩解溫度測定方法有凍干顯 微鏡法 和介電分析法 (DEA)，通過顯微冷凍干燥試驗可以清楚地觀察到崩解現 象，從而確定崩解溫度。
2）升華時的溫度控制
凍干產品的升華階段是最關鍵、最容易出問題的階段，需對凍干機溫度和升溫速度進行嚴格的控制。凍結部分的溫度應低于產品共熔點的溫度；產品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）；此外，升華階段的升溫溫度不能過快，溫度上升過快，制品所接受到的來自擱板的能量超過其升華所需的能量，多余的能量來不及傳導至升華界面而使底部融化，從而導致凍干失敗。
升華時的真空度控制
除了溫度，真空度對升華階段也至關重要 ，在控制溫度的同時必須提供較高的真空度才能保證升華階段進行。然而，真空度也并不是越高越好 。 在升華階 段適當地摻入氣體 ，使真空值在一定范圍內波動 (約10~30Pa)。這種辦法使熱 傳遞方式不再是靠熱傳導來主打，還增強了熱對流的方式，加快了水分解析的 速度 。
3）升華干燥終點的判斷
升華干燥結束后，在轉入解析干燥之前 ，需對升華干燥的終點有個 準確的判斷。具體方法有：
（1）干燥層和凍結層的交界面到達瓶底并消失；
（2）產品 溫度上升到接近擱板 的溫度 ；
（3）凍干機干燥箱 的壓力下 降到與水汽凝結器的壓力接近 ，且兩者之 間的壓力差 維持 不變 ；（4）當關閉干燥箱通往水汽凝結器之 間的閥門時 ，箱內壓力上升速率與干燥箱的滲漏速率相近；
（5）當在多歧管上干燥時，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達到環境溫度。一般在此基礎上還要延長 30min~1h的時間再轉到第二步干燥，以 保證沒有殘留的冰 。
4、解析干燥
解析干燥也稱第二階段干燥，第一階段干燥是將水以冰晶的形式除去的，但對于吸附水，其吸附能量高，如果不提供足夠的能量，水就不可能從吸附中解析出來。因此，這一階段產品的溫度應足夠地 高 ，只要不超過允許的最高溫度 ，不燒毀產品和不造成產品過熱而變性就可。同時，為了使解吸出來的水蒸氣有足夠的推動力逸出產品，必須使產品內外形成較大的蒸汽壓差，因此這一階段箱體內要連接高真空。
5、凍干終點
凍干終點的判斷是工藝優化的重要步驟，準確判斷凍干的終點，不僅可以節省能源，更有利于控制產品的最終含水量 ，提高產品質 量 ，凍 干終點的判斷主要 有下以幾種方法 。
1）壓力檢測法
凍干結束前，關閉凍干機凍干箱與冷凝器之間的真空閥門 ，這時觀 察在30~ 60s內凍干箱內壓力的回 升情況(箱體沒有泄漏 )，如果凍干機內的壓力沒有明顯的升高，則可以結束凍干，一般關閉1min壓力上 升小于1pa ，殘余水 分約在 0.5% ~2%之間。此 法適用于小凍干機的大量樣品凍干時，常用于小型實驗室類凍干機 。
2）溫度檢測法
凍干過程是一個升華的過程，而升華是要吸收能量的，在凍干的第二階段為了加快結合水的升華，通常會提高擱板的溫度 (常 用 20-40 °C )，當升華結束時，樣品不再吸收能量，此時樣品的溫度會慢慢接近擱板溫度 ，最后趨于一致 。故在配置有樣品溫度檢測探頭的凍干機可通過檢測溫 度來 判斷，而配置有凍干曲線軟件 的凍干機更可從電腦上直接觀察。
3）稱重法
有些凍干機配置比較高，可以采用稱重系統來檢測。稱重系統可 以直接連續測定 樣品在凍干過程中的重量變化 ，以此直接掌握凍干各過程的水分升華情況，精確確定凍干終點，非常適合制藥行業進行產品質量控制。常用于中試及工業生產型凍干機。
4）卡爾費休檢測法
有些凍干機可以在線不停機的情況下取樣，這樣可以通過卡爾費休檢測儀來檢測水分，此法檢測精度高，可以精確控制水分的含水量，檢測速度快;缺點是操作復雜，要求設備配置較高，常用于中試及工業生產型凍干機 。
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